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植物提取技术在制药工艺优化方法教学研究

编辑:管理员    发布时间:2016/6/24 11:21:39

制药工艺优化方法教学研究

[摘要〕先容了制药工艺优化的意义和优化方法的种类,并根据教学经验,从工艺优化的原理、优化方法的试验设计、统计分析过程、实例讲解、试验共性问题、优化方法的特点区别分析及优化方法的选择等方面,对制药工艺的五种主要优化方法进行了详细说明,以期为制药工艺的优化教学提供帮助。

    制药工艺的优化是药物实现产业化生产前必经的过程。首先,制药工艺的优化可以提高反应和提取物的选择性和收率,减少三废,减少原料浪费,降低药物生产的成本;其次,制药工艺的优化可以降低工艺流程操作的难度,甚至改变整个工艺流程的设计,极大地降低药物生产设备的投资;再次,制药工艺的优化能提高工艺生产的安全性和环保性,方便工艺流程生产管理。因此,制药工艺的优化在制药工艺学课程乃至制药工程专业培养体系中都占有相当重要的地位,是制药工程专业必修课程的重要组成部分。制药工艺优化的教学研究对于强化制药工程本科教育体系和提高制药工程专业教育水平等都会起到至关重要的作用。某大学药学院制药工程专业成立于1999年,2001年正式招生,从专业办学开始就重视制药工艺优化方法的教学工作。笔者经过十多年的工艺优化方法教学实践,积累了一定的经验,现总结如下。

    根据药物生产的特点,制药工艺的优化主要有单因素优化法、正交试验优化法、均匀试验优化法、响应面优化法、神经网络优化法等五种方法,它们各有优缺点。在教学过程中,笔者注重原理,侧重应用,注意区分各种优化方法的特点,并把握其共性,积极引导学生根据不同的制药工艺优化要求合理选择制药工艺优化方法,进行工艺条件的优化。在优化方法的数据统计分析中,笔者尽量采用计算机辅助教学,不仅提高了数据统计分析的准确性和分析结果的可靠性,而且提高了学生对制药工艺优化的兴趣,使教学效果明显提高,这对于制药工艺优化方法的教学很有意义。

    一、从原理先容开始工艺优化方法的教学

    课程授课总是要有根据和理由的,有根有据的理论才有说服力。所以,制药工艺优化方法的原理先容是制药工艺优化教学的首要部分。单因素优化法的原理是,在固定其他因素不变的条件下,逐步改变其中一个因素,通过变动因素水平考察因素对目标因变量的影响,从而寻求制药工艺的优化条件。正交试验优化法是根据试验的正交J险来挑选代表试验,兼顾“均匀分散,整齐可比”的特点,既使代表性试验均衡分布在试验范围内,又使试验结果方便分析,各因素的效应和交互效应的大小和规律直观地表现出来舒〕均匀试验优化法使得试验在试验范围内达到了充分均匀分布,使得试验范围内的结果更具有广泛性。川响应面优化法则通过同时考察单因素和交互因素的方法,对制药工艺条件进行优化。川神经网络优化法是在工艺条件和参数完全无规律可循的条件下,利用计算机模仿人脑神经系统信息处理功能的智能化系统,由简单处理单元(神经元)连接构成的规模庞大的并行分布式处理,最终得到工艺优化参数的一种方法。植物提取技术在制药工艺优化方法教学研究|植物提取技术|制药技术|威尼斯注册送28|新威尼斯注册送28网站|萃取技术|萃取设备

    二、突出各工艺优化方法的特点、区别和联系

    制药工艺优化方法的特点、区别和联系是制药工艺优化教学的重点。学生只有掌握各种优化方法的特点,了解各种优化方法的区别,熟悉各种优化方法的联系,才能够合理选择制药工艺优化方法,真正发挥制药工艺优化方法的优势,从而得到准确可靠的优化条件。

    一般情况下,单因素优化法是利用考察好的因素数值进行下一步条件的优化,因此,单因素优化法得到的优化条件具备单方向确定性,比较容易分析和确定。但单因素优化法总是在其他因素不变的条件下进行条件的考察的,它没有考虑因素的交互作用影响,这是单因素优化法致命的弱点。因此,单因素优化法通常得到的优化条件是接近最优条件的一个优化条件。正交试验优化法最大的特点是试验的均匀分散性和整齐可比性,均匀分散性使试验均匀分布在试验范围内,有充分的代表性,整齐可比性使试验结果的分析简单方便,易于统计分析出各因素的主效应和部分交互效应,从而分析各因素对指标的影响大小和变化规律。正交试验优化法相比单因素优化法最大的优势是正交试验已经考虑到因素间的交互效应,可以找到比单因素优化法更为准确的优化条件。但正交试验优化法无论如何优化和选择,最终得到的优化条件都限制在正交试验的因素水平数值之上,水平数值的选择将影响条件的优化程度。均匀试验优化法最大的优势就是试验达到了充分均匀分布,它不考虑正交设计中的整齐可比J险,因此大大减少了试验次数,同时也由于均匀试验优化法不考虑正交试验的整齐可比性,导致其试验结果的处理必须采用回归分析方法—线性回归或多项式回归分析进行分析,但是均匀试验优化法一个较大的优势就是可以得到试验范围内非常准确的优化条件,即最优条件。响应面优化法与均匀试验优化法一样都能得到最优条件,但是响应面优化法比均匀试验优化法的试验次数更少,能够节省更多的人力和物力。神经网络优化法可以在试验者对工艺优化机理不甚清楚或完全不清楚的条件下对制药工艺进行优化,并且试验也不需要在任何规律下进行,试验数据都可以进行计算机统计分析。但是神经网络优化法一般要增加随机大量分析的数据以方便计算机根据试验的数据进行智能化分析,并且待分析的数据需要变为之间的数据,以便于计算机识别计算。同时,试验次数越多,神经网络优化的结果越准确。因此,神经网络优化法需要较多的试验次数。五种方法中单因素优化法和正交试验优化法得到的是优化条件,均匀试验优化法、响应面优化法和神经网络优化法得到的是最优条件,比单因素优化法和正交试验优化法得到的条件更准确。但是均匀试验优化法、响应面优化法和神经网络优化法数据的处理都要借助计算机进行试验数据的统计分析,因此,使用均匀试验优化法、响应面优化法和神经网络优化法都需要有一定的计算机App基础。植物提取技术在制药工艺优化方法教学研究|植物提取技术|制药技术|威尼斯注册送28|新威尼斯注册送28网站|萃取技术|萃取设备

    三、详细先容工艺优化方法的选择方法

    制药工艺优化方法要根据试验的影响因素来选择确定。一般情况下,不明确因素对目标量的影响规律时,需要采用单因素优化法进行因素影响的考察,经单因素考察确定出因素大致的变化范围后再使用其他优化方法进行工艺优化。工艺优化的目标要求不是很高时,大家可选择正交试验优化法和均匀试验优化法进行工艺的优化,选择依据为因素数和水平数的大小;因素数多于水平数,或者水平数相对较少的情况下,可选择正交试验优化制药工艺,因为正交试验分析简单、直观,容易掌握。若因素水平数比因素数多,需要选择均匀试验优化制药工艺,因为其不仅可以减少试验的次数,降低试验成本,又可以节省时间。大家一般建议试验次数以因素数的3倍左右为宜,这样选择的均匀试验的均匀性好,利于以后的建模和优化,并且均匀试验优化法要使用计算机App才能进行制药工艺条件的优化。如果工艺条件优化要求较高,则选择响应面优化法和神经网络优化法可以达到最优工艺条件。可以直接在正交试验优化法的基础上增加3个中心试验条件的试验便可完成响应面优化法的优化,但其也要很好地利用计算机App进行数据的统计分析。使用神经网络优化工艺条件时,要尽量增加试验的次数,提高计算机统计分析数据的准确性;一般试验数据统计分析结束后并出现转折点变化规律时,要尽量再增加转折点附近的试验次数,以增强计算机分析试验数据规律的准确性。植物提取技术在制药工艺优化方法教学研究|植物提取技术|制药技术|威尼斯注册送28|新威尼斯注册送28网站|萃取技术|萃取设备

    四、加强制药工艺优化试验设计教学

    制药工艺优化试验的设计非常重要,合理的设计试验可以节省大量的人力和物力,简化实验结果的分析。单因素优化法可根据工艺经验初步设定工艺参数,进行每一个因素的考察。正交试验优化法可以使用正交表人工设计,同时可以充分利用正交试验助手、DPsApp、sPSS, PASwstatisticsStatisticaStat-Ease Design-Expert等计算机App进行试验设计。均匀试验优化法要采用均匀试验设计表和使用表配合设计试验,也可利用均匀设计App和DPS等App设计试验。响应面优化法使用Statistica, StatgraphicsSAS进行试验的设计,一般情况下,选择简化的试验设计即可满足工艺的优化。神经网络优化法不需要对试验进行设计,只要制药工艺优化的因素全部包括在试验当中,即可进行试验。

    五、突出优化方法的数据统计分析

    单因素优化法在完成试验后可以直接判断出优化的条件。正交试验优化法既可以通过人工直观分析法进行数据的优化,又可以通过Excel、正交试验助手、DPSApp、SPSS, PASW Statistics,Statistica等App进行数据的统计分析,并且可以充分利用计算机仿真技术进行试验的模型分析,使得分析更准确、更实用。均匀试验优化法可以使用均匀设计App、SPSS-Matlab, SAS, Basic,Lingo , I_indo , Matlab , DPS , Portable JMP等App进行统计分析。响应面优化法需要用Statistica,Stat-Ease Design-ExpertStatgraphicsSASApp进行统计分析,区别在于SAS需要编程进行分析,而StatisticaStat-Ease Design-Expert无需编程,直接应用即可,简单方便。神经网络优化法可以使用BP神经网络、Statistica Neural Net-worksMatlab神经网络进行试验数据的统计分析。植物提取技术在制药工艺优化方法教学研究|植物提取技术|制药技术|威尼斯注册送28|新威尼斯注册送28网站|萃取技术|萃取设备

    六、实例讲解各种优化方法的试验设计和数据统计处理过程

    优化方法中除了单因素优化法外,其他优化方法的试验设计和分析都相对复杂,单靠理论讲解是比较抽象的。因此,在每种优化方法的试验设计和数据统计分析讲解过程中,教师必须查询一些文献资料,利用文献资料中的实例,将实验数据进行人工或计算机的统计分析,并通过比较统计分析结果与文献分析结果,证明优化方法统计分析的正确性和可靠性。这样就提高了优化方法授课的说服力,使授课更易于接受,达到了教学的目的。

    七、认识和理解各种优化方法的共性要求

    制药工艺优化方法的试验设计和试验结果数据的统计分析存在很多共性问题,无论采用哪种试验优化方法,都应该注意共性要求,严格按照优化的要求设计试验、分析试验。第一,因素数量问题。在一个工艺优化试验中,若因素选得太多,可能会造成因素主次不分;若因素选得太少,可能会遗漏重要的因素,或遗漏因素间的交互作用,使试验的结果达不到预期的目的。因此,因素数通常选择3}8个为宜。第二,因素水平的范围问题。若试验在实验室进行,试验水平范围应当尽可能大一点;若试验直接在生产中进行,则试验范围不宜太大,以防产生过多副产品,或发生危险。但从试验的角度来讲,试验范围应尽可能大一点,因为试验范围太小,工艺条件不易得到显著的改善。第三,因素水平数和水平间隔问题。若试验水平范围允许大一些,则因素的水平数最好适当增加;水平间隔的大小与试验和生产控制精度密切相关,如不切实际地降低试验的水平间隔,在试验范围确定的情况下必然会引起试验次数的增加;而因素水平间隔太大,试验结果中的不确定性成分也必然增加。第四,试验数据统计分析的范围问题。统计分析在试验范围内有效,但无法确定在扩大了范围的情况下是否有效,因此,统计分析时不提倡外推;若试验优化后个别因素的最优条件在其试验范围的边界上,一般来说这是一个试验范围不足的信号。出现上述两种情况时都需要补充试验,重新进行分析。第五,试验验证问题。通过试验并经过统计分析得到的优化条件,都必须通过试验的验证才可以确认其正确性,任何优化方法的优化条件都应经过试验进行验证。植物提取技术在制药工艺优化方法教学研究|植物提取技术|制药技术|威尼斯注册送28|新威尼斯注册送28网站|萃取技术|萃取设备

    笔者在教学中从优化法的基本原理出发,加强各种优化方法的试验设计方法的教学,突出试验数据统计分析方法的授课,利用实例进行优化过程的分析讲解。同时,优化过程中应注意试验优化的共性问题,强调试验优化方法的特点、区别和联系,从而明确试验优化方法的选择原则,使教学更形象、具体、完整。教学过程中提倡使用计算机进行优化试验的统计分析,这样可以提高学生对优化方法的学习兴趣,活跃优化方法课堂教学气氛,从而提高制药工艺优化方法的教学效果。

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