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制药工业中溶剂萃取技术的机制和应用发展方向

编辑:管理员    发布时间:2016/7/14 11:14:41

制药工业中溶剂萃取技术的机制和应用发展方向

溶剂萃取技术在制药工业中已有广泛应用,但仍具有极大的开发潜力,青霉素的溶剂萃取就是一个典型的例子。溶剂萃取在制药工业中的应用,主要有两大方面:一是用于生物发酵产品的纯化,其中初级代谢产物主要是醇和梭酸,次级代谢产物主要是抗生素和维生素;目前应用最为广泛的是抗生素的萃取,除了青霉素之外,还有红霉素、林可霉素(洁霉素)、麦迪霉素、螺旋霉素、杆菌肤等。另一方面是非抗生素产品或中间体的提取、分离,如磺胺甲嗯哇、新诺明、氢化可的松、维生素AB12、更生霉素、利血平、吗啡、咖啡因等的生产。进一步研究它们的应用特点,找出存在的问题,并探求新的应用场合和发展方向,是具有重要意义的。

1溶剂萃取技术机制及目前在制药工业中的应用

    考察萃取性能优劣的指标主要有二:一是被萃物的萃取分配系数,二是它与其它欲分离组分的分离系数。

    在溶剂萃取研究中针对被萃取对象的特点选择适宜的萃取剂(和稀释剂)是第一位重要的研究课题,亦即要求所用萃取剂对被萃取物具有足够的萃取能力和萃取选择性。

    目前在药物的提取过程中普遍采用的是碳一键合氧一给予体类型的萃取剂,即为碳氢化合物和取代的碳氢化合物溶剂,如表1所示。按萃取机制分类,可认为它们属于物理分配过程,或简称之为物理萃取。

    以萃取有机酸为例,此类萃取剂的萃取过程和分配关系可表述如下:

    (1)酸在水相中解离

 

 

 

 

    这一类萃取剂的主要缺点是其萃取能力有限,萃取选择性差,而且部分溶剂与水的互溶度偏大,从而限制了它们更广泛地应用或者不能取得更好的技术经济效益。

    为了克服这一缺陷,近年来人们较多地研究了“反应萃取”,或者称之为化学协助萃取(chemically assisted extraction)。所谓反应萃取顾名思义即是带有化学反应的萃取过程.  Schiigerl对反应萃取的定义为在溶剂和溶质之间存在有确定的化学计量关系的强溶剂化或离子反应的萃取过程。

    用来进行反应萃取的萃取剂主要有:中性磷()类萃取剂,酸性磷()类萃取剂和高分子量脂肪胺类萃取剂。

    它们的萃取机制简述如下:

    中性磷类萃取剂

    (1)酸在水相内解离((1))

    (2)生成溶剂化物

 

其中C (o)为萃取剂初始浓度。酸性磷类萃取剂,其萃取机理为:

(1)酸在水相内的解离(见(1))

(2)阳离子交换萃取

 

 

 

 

 

    例如人们广泛地研究了青霉素G的反应萃取体系,采用的萃取剂有胺类、中性有机磷类(TBP) 、亚砜类(石油亚砜、二异辛基亚砜)等。研究表明,它们对青霉素G的萃取能力均强于醋酸丁醋,并可实现高pH值条件下对青霉素G的萃取,这样可以减少产品在萃取过程中的降解损失,下图为醋酸丁醋与胺类萃取体系萃取青霉素G的比较。

 

 

 

近年来,大家系统研究了青霉素G、赤霉素、洁霉素及各种氨基酸等的反应萃取,并取得了很好的结果。

2溶剂萃取在制药工业中应用的研究方向

2.1全发酵液萃取(whole  broth  extrac-Lion)

    此即为带菌丝萃取,这样不仅可以省去费力、费时的过滤操作,还可以减少过滤所造成的产品损失。

要实现全发酵液的萃取,就要解决萃取过程中的乳化问题,同时还要求对萃取工艺和设备实行同步研究开发。在萃取工艺方面即是要研制有效的破乳剂,而在萃取设备方面倾析器(decanter)的应用是行之有效的,后者是一个三相分离机,在进行轻重两液相分离的同时,菌丝体被绞龙输送到设备的一端予以排除。华北制药厂采用倾析器于青霉素G的全发酵液萃取,使产品收率提高了2.56%外,同时溶剂损耗降低了29.4%,效果十分明显。但由于所用的倾析器及相应的破乳剂均需进口,价格昂贵,因之它们的国产化是一个重要的开发课题。

2.2萃取方式的改进

2.2.1改间歇萃取为连续萃取

    连续多级逆流萃取较之间歇多级错流萃取,具有操作简化、溶剂消耗减少和能耗降低的效果。大家在氢化可的松的萃取中进行了这方面的改革,试验结果表明,产品回收率可提高4%溶剂耗用量可降低近30%。

分馏萃取兼有产物萃取与纯化之效。例如大家在异亮氨酸的萃取研究中,采用酸性磷类萃取剂经三级萃取、二级洗涤、二级反萃后,所得异亮氨酸产品的纯度可达到医用针剂的要求,且其回收率高达95%,远高于离子交换法的回收率。

2.2.2发展溶剂萃取与其它分离手段相结合的组合技术

为了进一步提高分离纯化效果,已研究建立了浸出一萃取、萃取吸附、萃取结晶和采用萃淋树脂等的组合分离技术。如萃取结晶技术,是一种新的结晶工艺,它是利用被分离物质在萃取溶剂中溶解度的差异,选择性地溶解非目的组分而使目的产品在溶剂中晶析出来,达到分离提纯的目的。目前它已用于同分异构体的分离、纯化,如对及邻二氯苯、间及对甲酚的分离等。萃淋树脂即是通过浸渍的方法将萃取剂固定在树脂上,从而使这项技术融合了萃取和离子交换技术的若干优点,目前其工业应用的主要限制是树脂太贵。

    2.3萃取设备的改进

    萃取设备可以分为三大类:混合澄清槽式、萃取柱式和离心式,它们各有所长,互为补充。

    由于药物或发酵产品的热敏性、化学不稳定性以及从发酵液中萃取时易于乳化,在提取过程中通常希翼两相接触时间短,萃取效率高,因此人们对离心式萃取设备的研究给予了更多的关注。前已述及,倾析器对于从全发酵液中进行萃取分离有其特殊的适用性,但相对于槽式和柱式萃取设备而言,对离心式萃取设备的性能和放大规律的研究尚嫌不足。

其它两种类型的萃取设备也还有研究的余地,如采用超声或静电促聚,一又如在萃取柱中采用低界面张力填料等抑制发酵液萃取过程中的乳化倾向、加速两相的聚集分相等。

2.4发酵(或反应)一萃取耦合流程的研究

    这一流程也可以称为反应一提取一体化,或者称之为在线或就地提取,虽然作为揭合流程的提取部分也可以是离子交换、吸附或膜分离过程,但是相对而言,采用溶剂萃取方法更易于实现连续操作。

    采用这种祸合流程由于可以连续除去最终产物,因而可以克服它在微生物发酵过程的抑制作用,从而提高其发酵的产率。例如在丙酮一丁醇发酵生产的过程中,采用连续萃取法去除丙酮、丁醇的祸合流程较之间歇处理过程,其产率可以提高70%

    当然在采用这种流程的条件下,必须考虑所用有机溶剂对发酵菌种不能有抑制或破坏作用,还要考虑是否会产生额外的染菌问题。因此目前研究的体系尚有一定的局限性,对乙醇、丙酮一丁醇以及乳酸的发酵生产过程研究较多。为了避免在发酵液中引入有机溶剂也有人研究采用双水相萃取体系,而后再通过另一液一液萃取过程进行萃取。虽然这一辐合流程尚未见实际工业应用,但是确有发展前景。

3溶剂萃取在制药工业中的应用前景

溶剂萃取法作为一个有效的提取分离方法在医药工业中已广泛应用,并在某些方面显示其独特的优越性,除上所述,它还可以适用于以下处理步骤。

3.1代替沉淀法进行产物的直接提取

目前在柠檬酸、乳酸等生产过程中多采用经典的钙盐沉淀法,因经过滤而增加了产物的损失,可以考虑从发酵滤液中直接揭取。这方面,特别是对柠檬酸已经进行了许多萃取工艺研究。这无疑是一个有前途的方法。

3.2代替蒸发用于产物的浓缩

一般发酵产物由于其在发酵液中浓度低,需进行浓缩处理,如进行蒸发。对此可考虑以一个萃取循环替蒸发浓缩过程,这样既可节能降耗,又可融浓缩和提取纯化于一体,简化流程。在植物生长激素赤霉素生产过程中大家成功地采用萃取循环代替了通用的薄膜蒸发浓缩过程,使产品收率提高了10%以上。溶剂萃取浓缩对于热敏性产物的处理尤为适用。

3.3代替水蒸汽蒸馏用于产物的纯化

在医药工业中水蒸汽蒸馏也是一个常用的纯化方法,例如在生产医用乙二醛时即采取这一方法从乙二醛中除去甲醛、乙二醇等。但此操作周期长,能耗高,且由于长时间高温处理产品色泽重而影响其质量,所以研究采用了溶剂萃取甲醛以纯化乙二醛的新工艺,克服了以上诸缺点,获得了显著的经济效益。

3.4代替精馏方法用于相近产物的精细分离

由于溶剂萃取法不只是利用不同产物物理性质的差别,而主要是通过化学反应进行分离,因之在某些分离场合更为有效。例如在医药工业中常见的邻、对位同系物的分离,即可采用溶剂萃取法代替精馏法,达到节能降耗并提高分离效果的目的。现人们已经成功地采用了分馏萃取方法进行邻、对位经基苯甲醚的分离。

3.5用于产物的介质转换

这也是溶剂萃取法的一大应用场合,即在一介质中进行萃取,然后有选择地选用另一介质进行反萃取,即可达转换介质之目的。在这一处理过程中无需沉淀、过滤或经其它处理,自有其优越之处。

3.6用于废水处理进行综合回收

    在这方面溶剂萃取法的应用领域是广阔的。

    例如我系研究的废水萃取脱酚,可一步到位,即废水无须再经生化处理,酚含量即达排放标准,同时可进行酚产品的回收。又如从生产咖啡因的废水中萃取回收咖啡因,可采用氯仿等溶剂进行咖啡因的萃取。而损失在残液中的氯仿又可用另一溶剂进行萃取回收。此外大家还研究了含硝基化合物的废水萃取处理工艺以代替目前采用的深井曝气方法。

    研究和生产实践表明,溶剂萃取法是实现高精度分离的一个重要手段。它与其它分离方法,诸如精馏、吸附、重结晶、离子交换等方法既有相互补充的一面,又有相互竞争的一面。溶剂萃取法由于它能耗低、效率高和易实行高效的连续操作,而具有较大的竞争优势。再加上近年发展的溶剂萃取与其它技术的结合更提高了它的竞争力。可以确信溶剂萃取法将会进一步扩展其应用领域,同时其在医药工业中的应用也将相应采用更加先进的溶剂萃取新工艺和新设备。

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